Ano ang Sakit ng SCA7? Kung Bakit Ang Mga Siyentipiko ay Magiging Isang Hakbang Mas malapit sa isang Gamot

Ang mga therapist sa disenyo ay mga paggamot na angkop sa isang partikular na sakit, at wala kahit saan ay ang pangangailangan na mas malaki para sa mga bagong therapies kaysa sa isang grupo ng mga nervous system disorders, na kilala bilang "neurodegenerative diseases."

Marami sa mga sakit na ito ay karaniwan at kilalang-kilala, tulad ng Alzheimer o Parkinson's disease. Gayunman, ang ilan ay napakabihirang, mga kaguluhan sa genetiko na bunga ng isang depektong gene. Sa lahat ng mga sakit na ito, isang mutant na protina na nagkakalat ay nagiging sanhi ng pagkabulok at pagkamatay ng mga neuron. Ang isang epektibong estratehiya sa paggamot ay upang pigilan ang malalang protina mula kailanman na ginawa.

Ang Spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7) ay isang sakit na kung saan nerbiyos sa iba't ibang bahagi ng utak, kabilang ang mata, lumubha, na humahantong sa pagkabulag at kahirapan sa paglalakad, pagsasalita, at pagbalanse. Ang dominante ng SCA7 ay minana - na nangangahulugan na kailangan mo lamang ng isang masamang kopya ng mutasyon upang maging sanhi ng sakit. Ang sakit ay nangyayari kapag ang isang maikling seksyon ng DNA na naka-encode ng ataxin-7 na gene ay di-wastong paulit-ulit - tulad ng isang salita sa isang aklat na nakalimbag nang dalawa o tatlong beses. Sa kasong ito, ang tatlong mga yunit ng kemikal ng DNA sequence - C-A-G - ay paulit-ulit na paulit-ulit.

Nabighani ako sa mga sakit na sanhi ng mga pag-ulit na ito ng DNA sa 1991 nang, bilang isang M.D.-Ph.D. aaral, natuklasan ko ang unang pag-ulit ng CAG na may pananagutan para sa isang sakit ng tao na tinatawag na X-linked spinal at bulbar muscular atrophy, isang bihirang neuromuscular disorder na nakakaapekto lamang sa mga lalaki, na nagiging sanhi ng mga ito upang maging mahina at kung minsan ay nakakulong sa isang wheelchair. Nagpasya ako na maging isang neurogeneticist - isang geneticist na dalubhasa sa minanang mga sakit sa neurological - mag-focus sa mga karamdaman na ito.

Sa isang kamakailang papel, ang aking mga kasamahan at ako ay naglalarawan ng isang pamamaraan na nagbabawal sa produksyon ng isang mutant na protina upang pigilin ang pag-unlad ng neurodegeneration sa mata. Inaasahan namin na ang diskarte na ito ay malawak na naaangkop sa pagtigil sa progresibong sakit na neurodegenerative.

Kung Paano Nauulit ng DNA ang Sakit ng Dosis

Ang mga pasyente na may SCA7 ay may isang string ng hindi bababa sa 37 CAG-uulit sa isa sa kanilang mga ataxin-7 na mga gene. Dahil ang SCA7 ay isang dominanteng minanang genetic disease, ang bawat bata ng isang pasyenteng may SCA7 na pasyente ay may 50 porsiyento na posibilidad na makamana ng mutant gene at pagbuo ng disorder.

Ang ataxin-7 na protina ay bahagi ng isang malaking koleksyon ng mga protina na naglilipat ng DNA ng gene sa isang mensaheng RNA. Kapag ang pagkakasunod ng CAG ay umaabot nang higit sa 37 ulit, nagiging sanhi ito ng sakit dahil nagiging sanhi ito ng "misfold" ng ataxin-7. Ang mutant na deformed na protina na ito ay nakukuha sa mga cell nerve sa utak at mata, na sinisira ang mga ito. Nang magkatulad, ang akumulasyon ng isang misfolded protina sa SCA7 ay eksaktong kaparehong uri ng problema sa molekular na nangyayari sa Alzheimer's disease at Parkinson's disease, kung saan ang mga misfolded na mga protina, kahit na iba't iba, ay nakakakuha sa talino ng mga pasyente.

Ang mga pasyente ng SCA7 ay nagdurusa ng double whammy pagdating sa kanilang sakit. Bilang karagdagan sa pagkabulok ng mga neuron sa cerebellum at brainstem na nagiging sanhi ng mga pasyente ng SCA7 na bumuo ng ataxia - pagkawala ng kakayahang magsagawa ng mga coordinated na paggalaw tulad ng paglalakad at pakikipag-usap - ito rin ang nagiging dahilan upang sila ay maging bulag.

Walang mga gamot na ituturing ang SCA7 sa oras na ito, at ang sakit ay walang humpay na progresibo, kaya ang mga pasyente ay sumailalim sa sakit na 10 hanggang 25 taon pagkatapos ng simula, depende sa kalubhaan ng sakit. Maaaring mag-trigger ang SCA7 ng mga sintomas sa anumang edad, na may maraming mga pasyente na nagtatanghal bilang mga young adult, mga tinedyer, o kahit na mga bata.

Ang aking research lab at iba pang mga grupo ng pananaliksik ay nagsisikap na bumuo ng paggamot para sa SCA7. Dahil ang kondisyon ay nagreresulta mula sa akumulasyon ng isang nakakalason na sakit na nagiging sanhi ng protina, kami ay nangangatwiran na ang isang epektibong estratehikong therapeutic ay upang hadlangan ang mutant na protina mula kailanman na ginawa.

Isang Bagong Uri ng Gamot

Tulad ng lahat ng mga gene sa mga tao o anumang iba pang mga organismo, dapat na unang isalin sa isang messenger RNA (mRNA) molecule ang ataxin-7 disease gene DNA. Pagkatapos, ang mRNA ay isinalin, isang amino acid sa isang pagkakataon, upang makabuo ng ataxin-7 na protina.

Ang isang paraan upang maiwasan ang protina ng sakit mula sa kailanman ay ginawa ay upang sirain ang mRNA bago ito isasalin sa isang protina. Ang mga mananaliksik ay nagtatrabaho sa iba't ibang mga pamamaraan upang sirain ang mga RNA. Mayroong dalawang pangunahing pamamaraan. Ang ginagamit natin, na nagpapatunay na maging epektibo, ay nakasalalay sa isang maikling bahagi ng DNA na na-synthesized sa lab at kilala bilang antisense oligonucleotide, o ASO.

Ang isang ASO ay isang maikling kahabaan ng DNA na sinulat sa isang pagkakasunud-sunod na perpektong tumutugma sa target na RNA. Sa cell, ang ASO ay nagbubuklod sa target na mRNA at bumubuo ng isang duplex, isang DNA-RNA hybrid molecule, na kinikilala bilang potensyal na dayuhan at nawasak. Sa aming pinakabagong publikasyon, lumikha kami ng isang ASO na tumutugma sa ataxin-7 RNA, at sinubukan kung maaari itong gamutin ang retinal degeneration sa isang mouse. Ang mga mice na ito ay engineered sa tao SCA7 gene mutation at ay kilala upang bumuo ng retinal pagkabulok at maging bulag, tulad ng kanilang mga tao katapat.

Pinili naming mag-focus sa sakit sa mata muna dahil ang mata ay mapupuntahan at ang mga ASO ay maaaring maihatid sa pamamagitan ng direktang pag-inject sa vitreous humor, ang halaya na katulad ng halaya na bumubuo sa bulk ng eyeball.

Pag-block ng Blindness

Sa aming pag-aaral, nag-inject kami ng isang ataxin-7 ASO sa isang mata at isang random na kontrol ng ASO sa isa pa. Nakita namin na ang mga mata na iniksiyon sa ataxin-7 ASO ay pinanatili ang kakayahang makita, hindi katulad ng mga mata ng kontrol. Dahil hindi tayo maaaring humingi ng mouse kung ang paningin nito ay mas mabuti o mas masahol pa, sinukat natin kung paano tumugon ang retinal neurons sa liwanag na pagpapasigla, upang matukoy kung pinabuting o lumala ang paningin.

Tulad ng inaasahan, ang mas mahusay na paningin ay sang-ayon sa mas mababang antas ng ataxin-7 mRNA at mas kaunting akumulasyon ng misfolded na protina. Mahalaga, nasubukan din namin kung ang paghahatid ng ASO pagkatapos ng pagsisimula ng pagkawala ng pangitain ay maiiwasan ang lalong pagkasira ng paningin. Iminumungkahi ng aming mga resulta ang aming paggamot ay maaaring huminto at kahit na baligtarin ang pagkabulag.

Tulad ng maaari naming magsagawa ng genetic na pagsusuri sa mga indibidwal na may panganib na magkaroon ng SCA7 bago magsimula ang sakit, posible na simulan ang therapy sa mga pasyente ng SCA7 ng tao bago lumitaw ang mga sintomas, upang maiwasan ang anumang pinsala sa mata. Bukod dito, ang tagumpay sa paggamot sa sakit sa mata ng SCA7 ay nagpapahiwatig na ang paggamit ng parehong paraan ng ASO upang gamutin ang pagkabulok ng SCA7 ay maaari ring gumana.

Habang ang therapy na binuo namin ay limitado sa mga pasyente ng SCA7, ang paniwala sa paggamit ng ASOs upang ma-target ang mga RNA na gumawa ng misfolded na mga protina sa mas karaniwang neurodegenerative na sakit ay mahusay na nagsisimula sa mga lab sa buong mundo, na nag-aalok ng pag-asa para sa mga pasyente na may Huntington's disease at amyotrophic lateral sclerosis, na kilala rin bilang sakit na Lou Gehrig.

Dahil sa kamakailang tagumpay sa ASO therapy (Spinraza) bilang isang paggamot para sa pagkakasakit ng spinal muscular na pagkasira ng sanggol, inaasahan namin na maaari kaming magpatuloy sa mga clinical na pagsubok sa mga pasyente ng SCA7, kapag ang isang tao na tukoy na ataxin-7 na ASO na gamot ay naging perpekto at ipinapakita manatiling ligtas.

Ang pagdating ng ASOs at mga kaugnay na therapies iminumungkahi na medikal na pananaliksik ay maaaring lumikha ng malakas na bagong paggamot para sa maraming mga neurodegenerative sakit sa loob ng susunod na dekada o dalawa. Tulad ng mga pagtatantya hulaan na higit sa 20 milyong mga tao ay magdusa mula sa mga sakit sa US nag-iisa sa pamamagitan ng 2050, ang mga pagsisikap na ito ay lubhang kailangan.

Ang artikulong ito ay orihinal na na-publish sa The Conversation ni Albert La Spada. Basahin ang orihinal na artikulo dito.