Mayroong Napakalaking Problema Gamit ang Core ng Human Genome Project

Ang Human Genome Project, na nagsimula noong dekada 1990, ay Homo sapiens 'Matagumpay na pagtatangka na i-map out ang kabuuan ng DNA ng aming species'. Gumawa ito ng human reference genome, isang pinong makintab na koleksyon ng DNA ng tao na mahalaga para sa genetika research at genetics testing services sa buong mundo. Mahalaga na ito sa komunidad ng agham, natuklasan ng dalawang mananaliksik sa Johns Hopkins University na ang reference genome ay nawawala ang isang piraso o dalawa - na rin, 296,485,284 base pairs ng DNA, upang maging tumpak.

Ang reference genome ay isang mahalagang mapa ng genetic materyal ng tao na ginagamit bilang batayan para sa paghahambing. Kapag sinusunod namin ang aming sariling DNA para sa pananaw sa kalusugan, kasaysayan ng pamilya, at panganib sa hinaharap na sakit, pinutol namin ang pagkakasunud-sunod sa maraming maliit na piraso at ihambing ang mga kahabaan nito sa genome ng sanggunian, naghahanap ng mga lugar kung saan kami naiiba. Ang pangunahing problema dito, ang mga siyentipiko ay sumulat sa isang kamakailang papel Kalikasan Genetika, ay na ang reference genome ay batay sa kalakhan sa isang solong tao. Isinasaalang-alang ang napakaraming pagkakaiba ng genetic sa pagitan ng 7.7 bilyong tao na nabubuhay ngayon, na malinaw naman ay hindi perpekto.

Propesor ng agham sa kompyuter at biostatistikang si Steven Salzberg, Ph.D., at Rachel Sherman, isang Ph.D. kandidato, gawin ang kaso na ang solong reference genome ay hindi nakuha ang pagkakaiba-iba ng genetika ng tao. Ang ilang populasyon, idagdag nila, naiiba Sobra mula sa reference na genome na ito. Upang gawin ang kanilang kaso, sumangguni sila sa mga genome ng 910 indibidwal mula sa dalawampung iba't ibang bansa, lahat ng pan-African na pinagmulan.

Sa DNA ng mga indibidwal na ito, natagpuan ng koponan ang 300 milyong piraso ng karaniwang DNA na hindi umiiral sa aming "reference" na genome. Kung balewalain natin ang maraming materyales na ito, sabi ni Salzberg, hindi namin maiiwasan ang mahahalagang pananaw sa kalusugan at kasaysayan ng mga tiyak na populasyon. Sila rin, ay pantao, kaya hindi sila dapat na kinakatawan sa "tao" reference genome?

"Ang mga rehiyon na ito ay talagang hindi nakikita sa komunidad ng genetika hanggang sa magkaroon kami ng reference genome na kasama ang mga rehiyong iyon," sabi ni Salzberg Kabaligtaran.

Ang Problema Sa Ang Reference Genome.

Sa paglipas ng mga taon, patuloy naming ginagampanan ang reference genome. Ngunit ipinakikita ng kamakailang pagsusuri na halos pitumpu't porsiyento ng materyal nito ay nakuha mula sa isang indibidwal na African-American, na tinukoy lamang bilang RPCI-11, ay nagpapaliwanag ng Salzburg.

Nangangahulugan ito na kapag nagsagawa ang mga siyentipiko ng pagsusuri sa genetiko upang makilala ang mga pagkakaiba sa pagitan ng magkakaibang populasyon mula sa buong mundo, halos lahat ng oras, ihambing nila ang mga genome sa genetic na materyal mula sa, karamihan, isang tao. Ito ay humahantong sa amin upang madalas na huwag pansinin ang materyal na maaaring masyadong iba mula sa reference na ito, sabi ni Sherman. Tinatawag niya silang "nawawalang mga piraso."

"Kapag nag-line up ka ng mga bagay, magkakaroon ng mga piraso na hindi mag-line up dahil lahat sila ay masyadong iba't iba upang tumugma sa anumang bagay mula sa reference genome." Sabi ni Sherman. "Kung gayon, hindi mo pinansin ang lahat ng mga bagay na hindi nakaka-line up na hindi talagang may kaugnayan o hindi talagang mahalaga, kung siguro ang mga ito ay talagang ang mga piraso na ang pinaka-interes dahil ang mga ito ang pinaka naiiba mula sa reference genome."

Sa pag-aaral, ang Sherman at Salzberg ay kumuha ng malalaking piraso ng "ibang" materyal na ito (mga 1,000 base-pares ang haba) at sinubukan upang matukoy kung ang mga ito ay kumakatawan lamang sa mga di-sinasadyang mga string ng mga error sa pagkakasunod-sunod - o talagang nagtataglay ng kapaki-pakinabang na impormasyon tungkol sa di-nalaman na DNA ng tao.

Ang koponan ay dumating sa konklusyon na ang "bagong" DNA na ito ay may sapat na mataas na kalidad upang matiyak ang ikalawang pass, kahit na hindi nila alam kung ano ang kahalagahan nito sa katawan ng tao ay maaaring pa lang.

Ano ang mga Kahihinatnan?

Sa ngayon, sabi ni Sherman, hindi namin talaga alam kung ano ang nawawala namin sa pamamagitan ng pagwawalang-bahala sa DNA na hindi kinakatawan sa genome ng sanggunian. Ngunit sino ang nakakaalam kung ano ang maaaring makita natin doon kung titingnan natin?

Iminumungkahi ni Salzberg na isipin natin ang isang kathang-isip na populasyon na may dagdag na chromosome - 24 sa halip na ang karaniwang 23 sa bawat cell. Walang anuman sa sobrang kromosomang ito mula sa populasyon na ito ay nakasalalay sa reference genome. Siguro, sabi niya, sa isang lugar sa nakatagong kromosoma na ito, ang dahilan kung bakit ang fictional population ay may kaugaliang bumuo ng isang tiyak na sakit - at kung bakit ang ibang bahagi ng mundo ay hindi. Ngunit dahil wala tayong tamang sanggunian upang ihambing ito sa, hindi natin malalaman na naroroon ito.

Orihinal na patalastas na nagdala sa mga donor para sa Human Genome Project (Buffalo News, 3/23/1997), h / t Pieter de Jong, na naglagay ng ad pic.twitter.com/gNB7mMv3Yu

- Jay Shendure (@ JENDendure) Oktubre 28, 2017

"Kung minsan ay may mga mutasyon sa kromosoma na nagdulot ng mga problema, hindi mo magagawang pag-aralan ang mga iyon," sabi ni Salzberg. "Hindi mo magagawang maobserbahan ang mga ito kung ikaw ay eksklusibo na nakasalalay sa genome na ito ng sanggunian."

Maging malinaw tayo: ang pananaliksik na ito ay hindi nagbibigay ng katibayan para sa ilang di-natuklasang kromosoma. Ngunit ito ay nagpapahiwatig na marahil tayo ay nawawalan ng maraming kapag gumagamit tayo ng isang reference genome mula sa ilang taong tinatawag na RPCI-11 bilang batayan para sa lahat ng ating pinag-aaralan sa DNA ng ating buong species.

Paano Natin Ito Ayusin?

Sa halip na magsikap para sa isang solong pangkalahatang genome ng sanggunian, ang koponan ay nag-uutos, dapat tayong magkaroon ng isang bungkos ng mga reference genome - marahil isa para sa bawat populasyon ng interes.

"Kung ano ang aming uri ng pagtataguyod dito sa paghahanap na ito, ay kailangan namin ng pagtatayo ng mga genome ng sanggunian para sa bawat populasyon," sabi ni Sherman. "Kung mayroong maraming DNA na nawawala mula sa sanggunian sa populasyon na ito, ang modelo ay kailangang baguhin."

Ang ilang mga bansa ay kinuha ito sa kanilang mga sarili sa hindi bababa sa pagtatangka upang lumikha ng kanilang sariling reference genomes. Halimbawa, ang Denmark ay nagtipon ng genetic material mula sa 150 Denmark sa isang pagtatangka na gumawa ng isang totoong "Danish" reference genome. Isang papel ng 2016 sa Kalikasan ay naglalarawan ng pagtatangkang ipunin ang isang sanggunian para sa mga indibidwal na Korean, bagaman ang papel na iyon ay naglalarawan lamang ng pananaliksik na isinasagawa sa isang tao. Ngunit ang iba pang mga proyekto, tulad ng 1,000 Genomes Project, ay sinusubukan din upang makuha ang proseso na ito na nagsimula, ngunit maraming trabaho upang lumikha ng isang reference na materyales bilang pinakintab bilang kasalukuyang bersyon, na kilala bilang GRCh38.

"Kailangan mong gawin ang higit pa kaysa sa pumunta lamang at pagkakasunod-sunod ng ibang tao mula sa isa pang populasyon upang lumikha ng isang reference genome," dagdag niya. "Kailangan mong gawin medyo higit pa."

Hindi nito na ang mga mananaliksik ay hindi alam na kailangan namin ng higit pang mga genome ng sanggunian. Inaasahan pa lamang ni Salzberg na magkakaroon pa ng higit sa kanila sa ngayon, at na ang kanilang gusto ay hindi bababa sa malawak na pinagtibay bilang standard reference genomes. Ang papel ay nalulungkot na wala sa mga pagtatangka na ito ay nakamit ang parehong kalagayan at paggalang bilang GRCh38 - kahit na ang layunin ng proyekto ng Danish.

Sa paglipas ng panahon, tinatanggap ni Sherman at Salzberg ang kanilang sarili upang makuha ang proyektong ito, sa pamamagitan ng pagtatayo ng ilang karagdagang mga genome na sanggunian, na inaasahan nilang palayain sa isa o dalawang taon. Sila ay naghahanap upang simulan ang paglikha ng isang library ng reference genomes upang matulungan ang mga tao makakuha ng mas maraming pananaw sa labas ng kanilang mga genetic na materyal, kahit gaano "iba't ibang" ito ay.

"Ang talagang kailangan nating magkaroon ay daan-daang reference genomes," dagdag niya. "Iyon ay mangyayari sa isang araw."